Obezite vücut yağ oranının artması ile endokrin ve metabolik değişikliklerle karakterize kompleks, multifaktöriyel bir hastalık olup, Tip 2 DM ve kardiyovasküler hastalıklar gibi komplikasyonlarıyla birlikte epidemik sınırlara ulaşan bir sağlık sorunudur. Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) 2014 yılındaki raporuna göre dünyada yetişkinlerin %13’ü obez (erkeklerin %11’i, kadınların %15’i),%39’u da hafif şişman (erkeklerin %38’i ve kadınların %40’ı) bireylerdir. Obezitenin farklı topluluklarda bu kadar yaygın görülmesi sadece metabolik ve genetik faktörlerle açıklanamamaktadır. Bu kronik hastalıkların birlikte ortaya çıkışı multifaktöriyel etiyoloji ile açıklanmaktadır. Genetik, beslenme alışkanlıkları, sedanter yaşam, yaş, cinsiyet, sosyo-ekonomik düzey obezitenin, dolaylı olarak da diyabetin risk faktörlerini oluşturmaktadır.
Günümüzde beslenme ile insan genomu arasındaki çalışmalar oldukça artmıştır. İnsan genomu üzerinde yapılan çalışmalar ilerledikçe, birçok sağlık alanında özellikle beslenmede, moleküler biyoloji ve genetik çalışmaları oldukça yaygınlaşmıştır. Beslenmenin gen ekspresyonunda oldukça önemli olduğunun birçok kanıtı vardır, benzer şekilde besin alımı, besinlere metabolik yanıt, bireysel besin ihtiyacı ve hastalık önleyici beslenmenin genetik varyasyonlara etkisi de benzer bir öneme sahiptir.
Dünyada 1962 yılında genetik uzmanı James V. Neel obezite genetiğiyle ilgili ilk hipotez olan tutumlu gen hipotezini ortaya atmış ve diyabet hastalığının evrimsel olarak nasıl korunmuş olabileceğini açıklamaya çalışmıştır. Bu hipoteze göre obeziteye yatkınlık oluşturan genler, yağ depolanmasını arttıran mekanizmalarla ilişkili ve açlık dönemlerinde sağ kalım avantajı sağlamış genlerdir.
Obeziteyi Etkileyen Genetik Faktörler
Klinisyenler için genetik obezitede en çok kullanılan yararlı sınıflandırmalardan biri Loos and Bouchard tarafından yapılan sınıflandırmadır. Obezitenin genetik tanımında; genetik obezite, güçlü genetik yatkınlık, hafif genetik yatkınlık, genetik direnç üzerinde durulmaktadır.
Genetik obezite; ağır obez vakaların büyük çoğunluğunu, obezite vakalarının en az % 5’ ini oluşturmaktadır. Çevreye rağmen tek bir gendeki varyasyon bile obeziteye neden olmaktadır.
Güçlü genetik yatkınlık; çok sayıdaki hassas genden kaynaklanır. Obezojenik olmayan çevrede bu bireyler muhtemelen hafif kilolu olurken, obezojenik çevrede ya ağır obez olma potansiyeline sahip yada obez olmaktadır.
Hafif genetik yatkınlık; obezojenik olmayan ortamlarda bireyler normal ağırlıkta veya hafif kilolu olma eğilimindedir. Yalnız obezojenik ortamda bireylerin aşırı kilolu veya obez olabileceği öngörülmektedir.
Genetik direnç; Obezojenik şartlarda olan veya olmayan bireyler normal ağırlıkta veya ideal ağırlığında kalmaktadır.
Obezitenin başka bir değerlendirmesi de şöyledir;
Monogenik obezite; tek gen mutasyonu sonucunda oluşur. En iyi tanımlanmış olan mutasyon olup bilinen en sık monogenik obezite nedeni, leptin-melanakortin yolağıdır. Genellikle nadir gözlenen çocukluk çağında başlayan obezitedir. Periferdeki enerji depolarına ilişkin bilginin hipotalamustaki tokluk merkezine iletiminde bozukluğa neden olan tek gen mutasyonları sonucu oluşmaktadır. Bu yolak normalde besin alımının düzenlenmesini sağlamaktadır.
Poligenik obezite; çeşitli genetik varyantları ve çevre etkileşimi söz konusudur. Poligenik obezitede rol alan genler tek tek incelendiğinde bireylerin ağırlıklarında çok az etkili oldukları tespit edilmiştir. Bu genlerin kümülatif etkisi önemlidir. Genlerin fenotiplerini aşırı yemek yeme, azalmış fiziksel aktivite, hormonlardaki değişimler, sosyoekonomik faktörler, diğer çevresel faktörler etkilemektedir. İnsanlarda poligenik obeziteye neden olan genlerin araştırılmasında genellikle aday gen çalışmaları (aday genler, enerji homeostazisindeki biyolojik etkileri nedeniyle obezitede bir role sahip oldukları düşünülen genlerdir) ve genom taramaları önemli yöntemlerdir. Genom boyunca oldukça fazla yer kaplayan polimorfik markerlar ile kromozomal bölgeleri tanımlar şeklinde yapılmaktadır.
Aday genler obezite ile ilgili üç yolla etki göstermektedirler. Bunlar santral sinir sistemi tarafından besin alımı regülasyonu, hedef dokularda glukoz metabolizması ve insülin etkisinin modülasyonudur. Ayrıca obezitenin uyardığı insülin direncinin gelişimi ve yağ depolanmasında artış, enerji harcamasının regülasyonu, lipid oksidasyonunu içeren lipid metabolizması, lipolizistir.
Sendromik obezite; farklı gen ya da kromozom bozukluklarıyla ortaya çıkmaktadır. Obeziteye ek olarak dismorfik bulgular, mental retardasyon, gelişimsel anomaliler önemlidir.
Obeziteye Neden Olabilecek Bazı Genler
b3-AR (B), Lipoprotein Lipaz (B),Apolipoprotein D (B),Apo B (B),LDL Reseptör (B),Dopamin reseptör D2 (B),İnsulin Gen (B),TNF (i),UCP1 (B),UCP2 (i),Acyl Carrier Protein-1 (i),Adenozin Deaminaz Gen (i),Ob Gen (i),IRS-1 (B),ADD-1/SREBP-1c dir.
Obeziteye Neden Olan Tek Gen Mutasyonlarından Bazıları
Leptin (LEP),Leptin reseptör (LEPR),Prohormon konvertaz 11 (PC1),Peroxisome proliferatör aktivated reseptör gama 2 (PPAR),Melanokortin 4 reseptör gen (MC4-R),Melanokortin 4 reseptör gen (MC4-R) FTO dur.
Metabolik Fonksiyonları Düzenleyen Gen Grupları
Enerji alımını düzenleyenler=MC3R, MC4R, POMC, LEP, LEPR, FTO
Lipit metabolizması ve adipojenez=PLIN1, APOA5, LIPC, FABP2
Termogenezis=ADBRs, UCPs
Adipositokin sentezi=ADİPOQ, IL6
Transkripsiyon faktörleri=PPAR, TCF7L2, CLOCK
Kısa dönem ağırlık düzenleyicileri=Kolesistokinin (tokluk hormonu),Ghrelin (oreksijenik)
Peptit YY (anoreksijenik)
Uzun dönem ağırlık düzenleyicileri=Nöropeptid Y,Agouti-related protein İŞTAH ARTIRICI, İnsülin,Leptin ,POMC,MC4R,PC-1 İŞTAH BASKILAYICI
LEPTİN (LEP)
Adipoz kökenli bir hormondur. Dolaşımdaki miktarı, yağ kütlesiyle orantılı olup, besin alımını azaltıcı ve enerji harcamasını arttırıcı yönde etki göstermekte ve vücut ağırlığı homeostazını düzenlemektedir. Lep genindeki mutasyonlar nadir obezite sendromlarına yol açtığı gibi obeziteyle ilişkili bazı polimorfizmlere de neden olabilmektedir (G-2548A). Aşırı beslenme, insülin, östrojen, glikokortikoidler adipoz dokuda leptin gen ekspresyonunu artırarak leptin sentezini uyarmaktadır. Leptin hipotalamustaki leptin reseptörlerini uyararak iştah uyarıcı hormon olan NPY’yi baskılar ve besin alımını baskılayan a-MSH’ı artırarak gıda alımını baskılarken ve enerji harcamasını artırmaktadır. Androjenler, açlık, metabolik asidoz ve beta agonistleri leptin gen ekspresyonunu engelleyerek, nöropeptit-Y’yi artırarak ve a-MSH’ı azaltarak besin alımını artırmaktadır. Erken gelişen obezite, enerji harcamasının azalmasına, hipogonadotropik hipogonadizm T hücre immün yetmezlik ve yüksek insülin leptin gen mutasyonu veya düşük leptin düzeyine yol açabilmektedir.
LEPTİN RESEPTÖR (LEPR)
Leptin reseptörü, leptinin hipotalamusta ağırlık düzenleyici etki göstermesinde rol alır. LEPR genindeki varyasyonların enerji harcaması, fiziksel aktivite düzeyi ve bazı obezite fenotipleriyle ilişkilendirildiği rapor edilmiştir. Erken gelişen obezite ,enerji harcamasının azalması,hipogonadotropik hipogonadizm, T hücre immün yetmezlik, yüksek insülin leptin reseptör geni mutasyonu ve düşük leptin düzeyine yol açabilmektedir.
MELANOKORTİN 3 RESEPTÖR GEN (MC3-R)
MELANOKORTİN 4 RESEPTÖR GEN (MC4-R)
Pigmentasyon,steroid bileşiklerinin oluşumu, enerji homeostazı, egzokrin sekresyon, inflamasyon, immünomodülasyon, kardiyovasküler düzenleme, nöromuskuler rejenerasyon vb görevleri vardır. Beyinde hipotalamusta yer alan MC4R geni iştah-tokluk mekanizmasını düzenlemektedir. MC4R genindeki mutasyonların obezitedeki en yaygın genetik sebep olduğunu ifade edilmektedir. Bu gendeki fonksiyon yetersizliği iştahın artmasına ve tokluk duyusunun azalmasına neden olmakta; buna bağlı olarak daha fazla besin tüketimini, sık sık atıştırma isteğini, şekerli ve yağlı besinlere karşı ilgiyi arttırmaktadır. Özellikle okul çağındaki çocuklarda görülen bu durum, doyumsuz bir yeme davranışı ile karakterizedir. Melanokortin sisteminin beslenme davranışındaki önemli rolü nedeniyle anti-obezite ilaç geliştirmede bir hedef haline gelmiştir (özellikle MC4R). MC4R geni en çok yaygın olan obezite genidir ve obezite olgularının %1-4’ünde görülmektedir. MC3-R, 4-R gen mutasyonu, hiperfaji, boy uzunluğu, erken gelişen obezite, hiperinsülinemiye yol açabilmektedir.
PRO-OPİOMELANOKORTİN (POMC) GENİ
Bu gen, leptin sinyaline cevaben hipotalamusta enerji homeostazının kontrolünde rol oynayan melanokortin sisteminde önemlidir. Bu gendeki polimorfizmler ile vücut yağ dağılımı ve obezite arasında ilişki olduğu görülmüştür. Adipozit kökenli hormon olan leptinin anorektik ve metabolik etkisini göstermesinde önemlidir. POMC gen mutasyonu erken gelişen obeziteye, hiperfaji, ciddi hipoadrenalizm, soluk cilt, kırmızı kıl pigmentasyonuna neden olmaktadır.
PEROXİSOME PROLİFERATÖR AKTİVATE RESEPTÖR GAMA 2 (PPAR)
Farklı dokularda yağ asitlerinin beta-oksidasyonu ve alımında, deride homeostazın sağlanmasında, HDL kolesterol metabolizmasının düzenlenmesinde, pre-adipozitleri farklılaşmasında, adipozitlerde lipogenesiste (enerji dengesinin kontrolünde), insülin duyarlılığının düzenlenmesinde kritik rol oynamaktadır.
YAĞ KÜTLESİ VE OBEZİTE İLİŞKİLİ GEN (FTO)
İlk defa FTO 2007 yılında geni varyantının Tip 2 diyabetle ilişkili olduğu ve obezite üzerine olan etkisinin bu ilişkiyi düzenleyebildiği gösterilmiştir. FTO proteini, böbrek üstü bezleri ve özellikle hipotalamus ve hipofizde yüksek miktarda bulunmaktadır. Bu gende oluşan mutasyonlar ve tek nükleotid polimorfizmleri (SNP) obeziteyle ilişkilendirilmektedir. Obezite ile olan bu ilişkisi nedeniyle aynı zamanda Tip2 diyabet, polikistik over sendromu ve bazı kanser türleriyle de bağlantı göstermektedir.
İnsan ve hayvan çalışmalarında FTO varyantlarının obezite ve diyabet ilişkili olduğu gösterilmiştir. Risk alleli açısından homozigot olanların olmayanlara kıyasla vücut ağırlıklarının 3-4 kg daha fazla ve obezite riskinin 1.67 kat daha fazla olduğu bildirilmektedir.
OBEZİTEDE DİYET VE GEN ETKİLEŞİMİ
Yeni teknolojiler diyetin ve özellikle diyet bileşenlerinin insan genomu ile arasındaki etkileşimlerin çözümlenmesine odaklanmıştır. Diyet, fiziksel aktivite gibi davranışsal değişiklikler bu patogenezde büyük önem taşımaktadır. Çalışmalar genellikle diyet yağ içeriğine odaklanmıştır.
TİP 2 DİABETES MELLİTUS
Diyabet kronik, pankreasın yetersiz veya hiç insülin üretmemesiyle karakterize, şeker yüksekliğiyle seyreden bir hastalıktır. insülin, şekerin enerji olarak kullanılabilmesi için hücreye girmesini sağlamakta gerekli bir hormondur. İnsülin miktarının veya etkinliğinin azalmasına bağlı olarak kan şekeri yükselir (hiperglisemi). Obezite, genetik, beslenme, sedanter yaşam, hiperinsülinemi, insülin direnci ve bozulmuş glikoz toleransı, yaş ve cinsiyet diyabetin risk etmenleridir. Ayrıca stres altında yaşayan kişiler, pankreasın kronik iltihabı, pankreas tümörleri ve ameliyatları ile hipertiroidi, akromegali gibi bazı hormon hastalıklar da Tip 2 diyabete yol açabilir.
Kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, obezite gibi majör hastalıklar, genetik yatkınlık ve çevresel faktörler (özellikle diyet) arasındaki bağlantı tarafından kontrol edilmektedir. Tip 2 DM, obezite ile ilişkilidir ve adipoz doku hormon benzeri bileşikler için önemli bir endokrin organdır. Hastalık beta-hücre disfonksiyonu ve insülin direnci ile ilişkilidir. Genetik yatkınlık Tip 2 DM etiyolojisi ve ortaya çıkışında önemli bir rol oynar.
TİP 2 DİABETES MELLİTUSU ETKİLEYEN GENETİK FAKTÖRLER
Obezitenin neden olduğu insülin direnci ve glukoz intoleransı mekanizmalarını açıklayan 3 hipotez bulunmaktadır:
1)Serbest yağ asitleri düzeyindeki artış; hipolipidemik ilaçların kullanımı, insülin aracılı glukoz alımında artışa yol açar. SYA insülin sinyal iletiminde rol oynayan insülin reseptör substratı-1’in fosforilasyonuna neden olur ve bu da insülinin etkilerini inhibe eder.
2)Adiponektin ve rezistin proteinleri; bu adipokinler birbirine zıt etki göstermektedir. Adiponektin, karaciğer ve kastaki etkilerini AMP ile aktifleşen kinaz (AMPK) aracılığıyla gösterir. AMPK, hücrede enerji azlığının bir göstergesi olan AMP/ATP oranı arttığında aktifleşen bir enzimdir. Hücrede yağ asitlerinin oksidasyonunu arttırıcı, lipid ve glukoz sentezini inhibe edici etkiler oluşturur.
3) Obezite-kronik inflamasyon- diyabet; obez insanlarda TNF-α, kas dokusunda da yüksek miktarda yapılmaktadır. Ekzojen olarak verildiğinde insülin direncine neden olmaktadır. Tip 2 DM gelişiminde temel mekanizmanın aşırı beslenme ve obezite ile tetiklenen inflamatuvar bir süreç olduğu öne sürülmektedir. Obezite, kronik inflamasyon ve diyabet arasındaki bağlantıda endoplazmik retikulum stresinin, inflamatuar kinazların ve PPAR’ında rolü olduğu bilinmektedir.
DİYABET İLE İLİŞKİLİ OLABİLECEK BAZI GENLER -DİYET
Diyet karbonhidratı, proteini ve n-3 PUFA, SFA, MUFA ve D vitamini diabetes mellitus gelişiminde diyet-gen etkileşimini etkili görülmektedir.
SONUÇ VE ÖNERİLER
- Obezite birçok farklı komplikasyonları olan ve gün geçtikçe daha da yaygınlaşan multifaktöriyel bir hastalıktır.
- Obezitenin risk faktörleri arasında genetik etmenler ön plana çıkmaktadır ve obeziteyi etkileyen birçok gen gösterilmiştir.
- Kanıtlar göz önüne alındığında genetik faktörlerin vücut ağırlığında, enerji dengesinde ve vücut yağ depolarının değişiminde önemli rolü olduğunu göstermektedir.
- Obezitede diyet ve gen arasındaki ilişkinin incelendiği çalışmalar genellikle diyet yağ etkileşimine odaklanmıştır.
- Çalışmalar yüksek yağ tüketiminin artmış obezite riski ve yüksek BKI ile ilişki olduğunu göstermektedir.
- Ancak SNP’lerin enzim fonksiyonları ve hastalıklarla ilişkisini net değildir.
- Beslenme biyokimyası ve nutrigenomiğin vücut ağırlığı kontrolünde etkili bir anahtar olabileceği ortaya koyulmuştur
- Obeziteyle benzer şekilde Tip 2 DM’nin oluşumunun, yönetiminin ve önlenmesini için diyet-gen etkileşimine ilişkin daha çok çalışmaya gereksinim vardır.
- Tip 2 DM‘de diyet gen etkileşimiyle ilgili olarak karbonhidrat, protein ve yağ ile genler arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar yapılmaktadır.
- Bu çalışmalar sonucunda Tip 2 DM ile ilişkili SNP genlerine sahip bireylerde karbonhidrat, protein ve yağ tüketimiyle glukoz ve insülin seviyelerinin ilişkili olduğu gösterilmiştir.
- Yüksek Tip 2 DM prevalansının azaltılması ve kontrol edilmesinde nutrigenomik, nutrigenetik ve epigenetik çalışmalar ile yeni tedavi hedeflerinin oluşturulması önem kazanmaktadır.
SEÇİLMİŞ KAYNAKLAR
- Joffe YT & Houghton CA, (2016). A Novel Approach to the Nutrigenetics and Nutrigenomics of Obesity and Weight Management. Curr Oncol Rep 18: 43. DOI 10.1007/s11912-016-0529-6.
- Wiebe JC, Sa´nchez Herna´ndez RM, Garcı´L, Wa¨gner AM, (2016). Nutrition and Diabetes: General Aspects. Molecular Nutrition and Diabetes.
- Torsoni AS, Milanski M, Torsoni MA, (2016). Dietary Patterns and Insulin Resistance.
Molecular Nutrition and Diabetes.
- Ordovas JM,Berciano S, Mico V, Daimiel-Ruiz L, (2016). DieteGene Interactions in the Development of Diabetes. Molecular Nutrition and Diabetes.
- Antvorskov JC, Buschard K, Josefsen K, (2016). Pathogenesis of Type 1 Diabetes: Role of Dietary Factors. Molecular Nutrition and Diabetes.
- Aslan ES, (2015) Genetik Varyasyonlara Besin Öğelerinin Moleküler Etkileri. Türkiye Klinikleri Beslenme ve Diyetetik Özel Dergisi. 1(3):19-24.